| Synthese, Struktur und Eigenschaften funktionalisierter cyclischer Endiine und Untersuchung elektronischer Substituenteneffekte auf die Bergman-Cyclisierung acyclischer Endiine (2004) | |||||||||||
Abstract | |||||||||||
| Endiinstrukturen finden sich in vielen Antibiotika, wie zum Beispiel Esperamicin A1, Calicheamicin g1I und Dynemicin A, und sind die Ursache für ihre cytotoxischen Eigen-schaften. Sie durchlaufen eine spontane thermische Cyclisierung, dabei entstehen ben-zoide Diradikale, die das Zuckergerüst der DNA spalten, was schließlich zum Zelltod führt. In der Natur kann die Reaktivität des Endiinchromophors reguliert werden. So kann die Endiineinheit durch Proteine, die an die Endiinstruktur fest gebunden sind, stabilisiert werden oder konformell gespannte, reaktive Endiine werden durch Trigger-mechanismen freigesetzt. Aber auch eine Modulation der Endiinreaktivität durch elektronische Effekte ist mög-lich. Die Einleitung dieser Arbeit gibt eine Übersicht zu den bislang bekannten und un-tersuchten Einflußgrößen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden zunächst weitere mögliche Faktoren einer Regulation der Endiinreaktivität durch elektronische Substituenteneffekte erforscht. Endiine mit Carbonylgruppen als p-Akzeptoren an der terminalen Alkinposition des Endiinsystems wurden untersucht. Es wurde das 1,2-Bis-(1-butin-3-onyl)benzol durch die Reaktion der entsprechenden Bis-lithium-acetylide mit Ethanal und anschließender Oxidation zum Keton synthetisiert. Thermolyse von 1,2-Bis-(1-butin-3-onyl)benzol in Gegenwart des Waserstoffdonors 1,4-Dicyclohexadien ergab das erwartete Bergman-Cyclisierungsprodukt. Die thermische Reaktivität von 1,2-Bis-(1-butin-3-onyl)benzol ist geringer als die Reaktivität des nicht substituierten Endiins. p-Akzeptoren an der terminalen Alkinposition erhöhen die thermische Reaktivität von Endiinen somit nicht. Im Gegensatz zum nicht substituierten Endiin bildet sich bei der Thermolyse von 1,2-Bis-(1-butin-3-onyl)benzol ein Nebenprodukt, das die gleiche Masse wie das erwartete Bergman-Cyclisierungsprodukt hat, jedoch nicht vollständig charakterisiert werden konnte. Weiterhin wurde Dec-5-en-3,6-diin-2,9-dion durch die Reaktion des entspre-chend TMS-geschützten Endiins mit Acetylchlorid in Gegenwart von Aluminium-trichlorid hergestellt. Diese sehr instabile und in Substanz polymerisierende Verbindung wurde jedoch nicht weiter untersucht. Der Effekt der Benzoanellierung auf die Reaktivität von Endiinen wurde bereits in der Literatur beschrieben. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine effiziente Synthese von 1,2-Diethinyl-4-nitrobenzol vorgestellt und die Reaktivität von Nitro-substituierten Verbin-dung mit Hilfe der Differentialthermoanalyse (DSC) untersucht. Dabei zeigte sich, daß bei der Thermolyse dieser Endiine Nebenreaktionen auftreten, die abhängig von den verwendeten Versuchsbedingungen sind. Eine Produktanalyse des Reaktionsgemisches nach der Cyclisierung zeigte das Vorhandensein des erwarteten Bergman-Cyclisierungsprodukts. Aufgrund computergestützte Berechnungen wurde vorhergesagt, daß ein Stickstoffatom als s-Akzeptor am terminalen Alkinkohlenstoffatom die Reaktionsbarriere der Cyclisie-rung senken sollte. Daher wurden erstmals Sulfonamidendiine durch eine Reaktion von Arylphenyliodoniumtriflat mit N-Benzyl-4-methylbenzolsulfonamid hergestellt und die Bergman-Cyclisierung untersucht, um den Einfluß des Substituenten auf diese Reaktion zu bestimmen. Kinetische Untersuchungen zeigten, daß das Sulfonamidendiin im Ver-gleich zum entsprechenden nichtsubstituierten 1,2-Diethinylbenzol schneller cyclisiert. Sulfonamidsubstituenten haben somit einen aktivierenden Einfluß auf die Bergman-Cyclisierung. Eine Produktanalyse zeigte, daß sich das erwartete Bergman-Cyclisierungsprodukt gebildet hat. Mit dem Ziel wasserlösliche, reaktive Endiine mit Triggerfunktion herzustellen, wurden im letzten Teil der Arbeit hochfunktionalisierte, zehngliedrige Tetrahydroxyendiine synthetisiert, deren Reaktivität mit Hilfe von Isopropylidenschutzgruppen gesteuert werden sollte. In dieser Synthese stellte eine Pinakolreaktion den Schlüsselschritt dar. Es konnte gezeigt werden, daß durch das Entfernen der Isopropylidenschutzgruppe die Reaktivität des Endiins stark zunimmt. Der Einfluß dieser Endiine auf das Wachstum von Brustkrebszellen wurde anhand der MDA-MB-231-Zellinie untersucht. Die ent-schützten Endiine zeigten eine nur geringe, aber signifikante Hemmung des Wachs-tums. | |||||||||||
Publication details | |||||||||||
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